免疫細胞的定向遷移是人體發生和完成免疫應答的必要條件。趨化因子及其受體系統控制細胞的定向遷移，在病原體的感染與清除、炎癥反應、細胞及器官的發育、創傷的修復、腫瘤的形成及轉移、移植免疫排斥等方面發揮重要作用，是目前治療各類炎癥、艾滋病和癌癥等疾病的熱門靶點。針對趨化因子受體開展結構和功能研究可為相關藥物的開發提供基礎和依據。
　　趨化因子受體CCR5和多種免疫相關炎癥性疾?。ㄈ缍喟l性硬化癥、風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、移植排斥和自身免疫性疾病等）、癌癥及病原體感染密切相關，但CCR5的細胞信號識別與轉導機制尚未被明確闡明。
　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗課題組、研究員趙強課題組和研究員許葉春課題組聯合運用單顆粒冷凍電鏡技術、X射線晶體衍射法以及動態構象計算模擬等方法，結合功能實驗對CCR5的配體識別及信號轉導機制進行了系統研究：成功解析了CCR5分別與兩種內源性配體（MIP-1α與RANTES）及G蛋白的復合物電鏡結構，以及CCR5在不結合配體狀態下與G蛋白的復合物電鏡結構，同時還解析了CCR5與MIP-1α的高分辨率晶體結構。該研究全面系統地闡釋了CCR5對內源性配體的識別機制和對細胞信號的轉導機制，以及組成性激活狀態下的受體激活機制。7月6日，相關研究成果以Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5為題，發表在Nature Communications上。這是吳蓓麗課題組繼2013年在Science上發表的有關CCR5與抗艾滋病藥物maraviroc的復合物結構后在趨化因子受體方面的又一研究成果。
　　已有研究表明，趨化因子受體的N端區域對內源性趨化因子的識別具有重要意義，但已報道的趨化因子受體結構中均不包含完整的受體N端。該研究中，研究人員通過解析CCR5與MIP-1α的復合物高分辨率晶體結構，并結合二硫鍵交聯、分子動力學模擬，闡明了CCR5的N端與趨化因子的精細作用模式，為深入理解趨化因子的特異性識別機制提供了重要信息。
　　通過比較CCR5分別與兩種不同趨化因子結合的復合物結構，研究人員發現，與結合MIP-1α的受體相比，CCR5與RANTES結合后其第一和第二個跨膜螺旋向外偏移，配體結合口袋開口增大，從而容納體積較大的RANTES的N端。這一發現提示，CCR5跨膜螺旋構象的可塑性為其結合不同的趨化因子提供結構基礎。
　　與此前解析的CCR5處于非激活態的結構相比，MIP-1α和RANTES的N端插入到受體的跨膜螺旋口袋中，通過與受體氨基酸Y251形成氫鍵作用，將受體中的關鍵氨基酸W248的構象穩定在激活狀態。此外，研究人員還發現，CCR5不結合配體時，受體第二個跨膜螺旋上氨基酸W86的側鏈翻轉90度，并進一步通過與Y108、Y251、W248等形成疏水相互作用將受體穩定在激活構象，從而促使受體與G蛋白結合。該研究首次闡明了趨化因子受體的組成性激活機制。
　　該研究系統揭示了CCR5在生理狀態下與不同內源性趨化因子的識別模式，闡明了該受體對趨化因子信號轉導的分子機制，為深入理解趨化因子受體的配體識別與信號轉導機制提供了重要的結構信息，并為后續開展靶向藥物的研發打下了堅實基礎。
　　研究工作獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、國家博士后創新人才支持計劃和博士后基金的資助。
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　　趨化因子受體CCR5結構示意圖。CCR5在多種免疫相關炎癥性疾病及癌癥中發揮重要作用，是治療艾滋病和免疫性疾病的熱門靶點。圖下方灰色飄帶表示CCR5，圖中藍色和橙色的表面圖表示與CCR5結合的兩種內源性配體MIP-1α和RANTES，G蛋白的三個亞基分別用粉色、黃色和青色表示。（圖片由上海藥物所吳蓓麗課題組提供）